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    SUSCETIBILIDADE IN VITRO DE AGENTES DA CROMOBLASTOMICOSE À PILOCARPINA E A SUA COMBINAÇÃO COM ANTIFÚNGICOS
    (2021-01-21) MEDEIROS, Clarissy Andrade Costa
    A Cromoblastomicose (CBM) é definida como uma infecção fúngica subcutânea resultante da implantação traumática de fungos negros. A eficácia da terapia para a CBM está relacionada à gravidade e ao tempo de evolução da doença, ao agente etiológico e às complicações do paciente. É considerada, por isso, uma micose de difícil tratamento e apresenta grande índice de recidivas. Nesse sentido, a combinação de fármacos e o reposicionamento são úteis e podem contribuir para o tratamento. O uso de plantas medicinais é uma prática realizada desde os primórdios da civilização e hoje vem sendo uma grande aliada para a medicina moderna. Uma das substâncias de destaque encontradas nas plantas são os alcaloides, os quais estão presentes em grande quantidade no Pilocarpus microphyllus, popularmente conhecido como Jaborandi. Dentre estes alcaloides, a pilocarpina é empregada na clínica há muitos anos no tratamento do glaucoma e em casos de xerostomia. Pelo fato desse composto possuir um grupamento funcional semelhante ao dos fármacos antifúngicos azólicos, essa substância pode apresentar efeito antifúngico. Visto que a pilocarpina foi estudada anteriormente e apresentou ação contra outros fungos, é esperado que ela demonstre atividade antifúngica contra os agentes da CBM. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a atividade antifúngica in vitro da pilocarpina, bem como combinada com antifúngicos disponíveis no mercado (itraconazol, posaconazol, terbinafina e anfotericina B) frente a agentes da cromoblastomicose. O teste de susceptibilidade fúngica foi realizado por meio da técnica de microdiluição em caldo preconizada pelo documento M38-A2 do Clinical and Laboratory Standards Institute. A interação entre a pilocarpina e os antifúngicos foi avaliado pelo método de tabuleiro de xadrez. Para determinar o tipo de interação entre os fármacos, o Índice Fracionário de Concentração Inibitória foi obtido. A pilocarpina não foi capaz de inibir os fungos (n = 14) na faixa de concentração testada (CIM > 256µg/mL). Entretanto, as combinações terbinafina/pilocarpina e posaconazol/ pilocarpina demonstram sinergismo contra oito dos quatorze isolados testados. As combinações itraconazol/pilocarpina e anfotericina/pilocarpina foram sinérgicas para apenas seis e cinco dos quatorze isolados, respectivamente. Não houve antagonismo entre as interações avaliadas. Com base nos resultados apresentados, pode-se concluir que as melhores combinações foram entre a pilocarpina e os antifúngicos terbinafina e posaconazol, as quais obtiveram os melhores resultados, o que pode ser promissor para o tratamento da cromoblastomicose. ABSTRACT Chromoblastomycosis (CBM) is defined as a subcutaneous fungal infection caused by the traumatic implantation of black fungi. The effectiveness of CBM therapy is related to the severity and duration of the disease, etiologic agent, and patient complications. Therefore, it is considered a difficult-to-treat mycosis and presents a high rate of relapses. In this sense, the combination and repositioning of drugs are useful and can contribute to treatment. The use of medicinal plants has been a practice carried out since the beginnings of civilization and today it has been a great ally for modern medicine. One of the prominent substances found in plants are alkaloids, which are present in great quantities in Pilocarpus microphyllus, popularly known as Jaborandi. Among these alkaloids, pilocarpine has been used in the clinic for many years in the treatment of glaucoma and in cases of xerostomia. By the fact that this compound has a functional group similar to that of azole antifungal drugs, this substance may come up with an antifungal effect. Since pilocarpine has been previously studied and has shown action against other fungi, it is expected to demonstrate antifungal activity against CBM agents. Thus, the aim of this study was to evaluate the in vitro antifungal activity of pilocarpine alone and combined with commercially available antifungals (itraconazole, posaconazole, terbinafine and amphotericin B) against CBM agents. The antifungal susceptibility tests were performed using the broth microdilution technique recommended by the M38-A2 protocol of the Clinical and Laboratory Standards Institute. The interaction between pilocarpine and antifungals was evaluated using the chessboard method. To determine the type of interaction between the drugs, the Fractional Inhibitory Concentration Index was calculated. Pilocarpine did not inhibit the fungi (n = 14) in the tested concentration range (MIC > 256 µg / mL). However, the terbinafine/pilocarpine and posaconazole/pilocarpine combinations demonstrated synergism against eight of the fourteen tested isolates. The itraconazole/pilocarpine and amphotericin/pilocarpine combinations were synergistic for only six and five out of fourteen isolates, respectively. There was no antagonism between the evaluated interactions. Based on these results, it can be concluded that the better combinations were between pilocarpine and the antifungals terbinafine and posaconazole, which can be promising for the treatment of CBM.